Inicio
DATOS DE IDENTIFICACION DE LA ENTIDAD SOLICITANTE
Nombre de la Entidad Solicitante:
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES (FFyB-UB)
Domicilio:
JUNÍN 956
Telefono:
4964-8200
Responsable del Proyecto:
PROF.
DR.
ALEJANDRO SOSNIK
DR.
ALEJANDRO SOSNIK
Teléfono/ Fax:
4964-8273
E-Mail:
alesosnik@gmail.
com
com
Categoría de Entidad Solicitante:
Académica
Describir:
Principales actividades:
Las actividades desarrolladas en la FFyB-UBA son: 1) Investigación científica básica y aplicada, 2) divulgación científica, 3) docencia de grado y postgrado, 4) asesoramiento y desarrollo a empresas del sector farmacéutico, biofarmacéutico, veterinario, cosmético y del agro y 6) transferencia tecnológica y asesoramiento sobre propiedad intelectual.
Los departamentos participantes son: (i) DEPARTAMENTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA, FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES: En esta unidad se propuso y realizó el diseño y desarrollo de la formulación del estudio así como toda la caracterización fisicoquímica y organoléptica.
También ha realizado las tareas de difusión y vinculación tecnológica hasta la fecha.
(ii) DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA, FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES: -En esta unidad se realizó el desarrollo del método analítico para cuantificar efavirenz en plasma de ratas durante los estudios preclínicos.
-Los estudios preclínicos que sustentan el presente estudio se realizaron en esta unidad de investigación.
-La titulación de efavirenz en plasma se realizará en esta unidad.
-El estudio de los modelos farmacocinéticos se realizará en esta unidad.
Los departamentos participantes son: (i) DEPARTAMENTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA, FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES: En esta unidad se propuso y realizó el diseño y desarrollo de la formulación del estudio así como toda la caracterización fisicoquímica y organoléptica.
También ha realizado las tareas de difusión y vinculación tecnológica hasta la fecha.
(ii) DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA, FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES: -En esta unidad se realizó el desarrollo del método analítico para cuantificar efavirenz en plasma de ratas durante los estudios preclínicos.
-Los estudios preclínicos que sustentan el presente estudio se realizaron en esta unidad de investigación.
-La titulación de efavirenz en plasma se realizará en esta unidad.
-El estudio de los modelos farmacocinéticos se realizará en esta unidad.
Otras entidades participantes:
(i) FUNDACIÓN ARGENTINA DE NANOTECNOLOGÍA (FAN): La FAN financiará la primera etapa de evaluación clínica con un subsidio pre-incubadora de $80.
000.
(ii) CONSEJO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS Y TÉCNICAS (CONICET): El CONICET es titular de la solicitud de patente realizada en el Instituto Nacional de Propiedad Industrial (INPI) de julio de 2009 y con Número de Solicitud: P090102571 y Número de publicación AR072715 (iii) FARMACIA, HOSPITAL DE PEDIATRIA J.
P.
GARRAHAN, BUENOS AIRES: -En esta unidad se realizará la preparación de la formulación acuosa del fármaco antirretroviral que se utilizará en el ensayo clínico.
-La farmacia cuenta con la infraestructura para realizar dicho proceso bajo estrictas bajo normas que se utilizan para el desarrollo de formulaciones magistrales pediátricas utilizadas en el ámbito del hospital.
(iv) CENTRO DE ESTUDIOS CLÍNICOS, HOSPITAL DE CLÍNICAS, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES (a confirmar): En esta unidad se realizará la selección de voluntarios, la evaluación pre-ensayo y el seguimiento clínico.
(v) ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA (ANMAT): Esta unidad evaluará el protocolo clínico.
000.
(ii) CONSEJO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS Y TÉCNICAS (CONICET): El CONICET es titular de la solicitud de patente realizada en el Instituto Nacional de Propiedad Industrial (INPI) de julio de 2009 y con Número de Solicitud: P090102571 y Número de publicación AR072715 (iii) FARMACIA, HOSPITAL DE PEDIATRIA J.
P.
GARRAHAN, BUENOS AIRES: -En esta unidad se realizará la preparación de la formulación acuosa del fármaco antirretroviral que se utilizará en el ensayo clínico.
-La farmacia cuenta con la infraestructura para realizar dicho proceso bajo estrictas bajo normas que se utilizan para el desarrollo de formulaciones magistrales pediátricas utilizadas en el ámbito del hospital.
(iv) CENTRO DE ESTUDIOS CLÍNICOS, HOSPITAL DE CLÍNICAS, UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES (a confirmar): En esta unidad se realizará la selección de voluntarios, la evaluación pre-ensayo y el seguimiento clínico.
(v) ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA (ANMAT): Esta unidad evaluará el protocolo clínico.
DATOS DE IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO
Título del Proyecto:
NUEVA FORMULACIÓN PEDIÁTRICA DE EFAVIRENZ
Objetivos generales y específicos (descripción):
Efavirenz (EFV) es un antirretroviral de primera elección en la terapia del VIH pediátrico.
La única formulación comercial líquida de EFV (Sustiva® Oral Solution) es a base de un vehículo oleoso cuya adminsitración crónica provoca diarrea y pérdida de peso en modelos preclínicos.
Dicha formulación no se encuentra registrada en la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
Los ensayos clínicos de la formulación oleosa indican que la biodisponibilidad es 20% inferior a la de las formas sólidas.
Esto se debe a que el vehículo utilizado no es miscible con los fluidos gastrointestinales.
Notablemente, el desarrollo de una formulación pediátrica de EFV está en la lista de prioridades publicada recientemente por la organización no-gubernamental Médicos sin Fronteras.
En nuestro país, la administración en niños se realiza el fraccionamiento de formas farmacéuticas sólidas.
Otra alternativa es el desarrollo de formulaciones extemporáneas de dudosa calidad, seguridad y eficacia o mediante.
Esta problemática es general en el tratamiento de pacientes pediátricos y la Organización Mundial de la Salud ha expresado su preocupación mediante el reconocimeinto del derecho del paciente pediátrico a acceder a medicamentos seguros, efectivos y probados.
El presente proyecto se enmarca en este contexto global y su objetivo general es comparar la biodisponibilidad oral en voluntarios adultos sanos de EFV en una formulación acuosa innovadora desarrollada en nuestro laboratorio y con la de una dosis idéntica en forma farmacéutica sólida (cápsula).
Los objetivos específicos son : (i) Evaluar el sabor de la formulación (ii) Determinar los siguientes parámetros fármaco-cinéticos: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo a la concentración plasmática máxima (tmáx), área bajo la curva hasta infinito (AUCH), tiempo de vida media (t1/2) y coeficiente de variación (CV%).
(iii) Determinar la concentración de EFV en linfocitos.
(iv) Diseñar un modelo farmacocinético.
La encapsulación de EFV en micelas poliméricas permitió aumentar la solubilidad del fármaco >8000 veces y desarrollar una formulación acuosa concentrada (20 mg/ml) que demandaría un volumen de administración compatible con la dosis utilizada en niños (200-600 mg/día).
La formulación demostró alta estabilidad fisicoquímica y una mejora sustancial del sabor respecto de sistemas control; EFV en agua presenta sabor picante.
Los ensayos preclínicos evidenciaron un aumento significativo de la biodisponibilidad oral y una caída de la variabilidad interindividual.
Las ventajas más notables de la formulación son: -Todos los excipientes empleados están comercialmente disponibles y aprobados por la USFDA en productos farmacéuticos, siendo óptimos para transferencia tecnológica y aprobación por ANMAT.
-La formulación es de producción sencilla, reproducible, escalable, rápida y factible bajo normas GMP.
La única formulación comercial líquida de EFV (Sustiva® Oral Solution) es a base de un vehículo oleoso cuya adminsitración crónica provoca diarrea y pérdida de peso en modelos preclínicos.
Dicha formulación no se encuentra registrada en la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
Los ensayos clínicos de la formulación oleosa indican que la biodisponibilidad es 20% inferior a la de las formas sólidas.
Esto se debe a que el vehículo utilizado no es miscible con los fluidos gastrointestinales.
Notablemente, el desarrollo de una formulación pediátrica de EFV está en la lista de prioridades publicada recientemente por la organización no-gubernamental Médicos sin Fronteras.
En nuestro país, la administración en niños se realiza el fraccionamiento de formas farmacéuticas sólidas.
Otra alternativa es el desarrollo de formulaciones extemporáneas de dudosa calidad, seguridad y eficacia o mediante.
Esta problemática es general en el tratamiento de pacientes pediátricos y la Organización Mundial de la Salud ha expresado su preocupación mediante el reconocimeinto del derecho del paciente pediátrico a acceder a medicamentos seguros, efectivos y probados.
El presente proyecto se enmarca en este contexto global y su objetivo general es comparar la biodisponibilidad oral en voluntarios adultos sanos de EFV en una formulación acuosa innovadora desarrollada en nuestro laboratorio y con la de una dosis idéntica en forma farmacéutica sólida (cápsula).
Los objetivos específicos son : (i) Evaluar el sabor de la formulación (ii) Determinar los siguientes parámetros fármaco-cinéticos: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo a la concentración plasmática máxima (tmáx), área bajo la curva hasta infinito (AUCH), tiempo de vida media (t1/2) y coeficiente de variación (CV%).
(iii) Determinar la concentración de EFV en linfocitos.
(iv) Diseñar un modelo farmacocinético.
La encapsulación de EFV en micelas poliméricas permitió aumentar la solubilidad del fármaco >8000 veces y desarrollar una formulación acuosa concentrada (20 mg/ml) que demandaría un volumen de administración compatible con la dosis utilizada en niños (200-600 mg/día).
La formulación demostró alta estabilidad fisicoquímica y una mejora sustancial del sabor respecto de sistemas control; EFV en agua presenta sabor picante.
Los ensayos preclínicos evidenciaron un aumento significativo de la biodisponibilidad oral y una caída de la variabilidad interindividual.
Las ventajas más notables de la formulación son: -Todos los excipientes empleados están comercialmente disponibles y aprobados por la USFDA en productos farmacéuticos, siendo óptimos para transferencia tecnológica y aprobación por ANMAT.
-La formulación es de producción sencilla, reproducible, escalable, rápida y factible bajo normas GMP.
Clasificación del Producto:
Terapias de avanzadas - Otros
Describir:
El presente proyecto propone la primera etapa de evaluación clínica en voluntarios adultos sanos de una formulación líquida pediátrica innovadora con base nanotecnológica del fármaco antirretroviral EFV encapsulado en nanotransportadores poliméricos conocidos como micelas poliméricas.
El presente constituye una innovación de producto ya que es la primera solución acuosa de EFV desarrollada especialmente para administración oral en niños.
El presente constituye una innovación de producto ya que es la primera solución acuosa de EFV desarrollada especialmente para administración oral en niños.
ANTECEDENTES Y RESULTADOS ESPERADOS DEL PROYECTO
Problemática y oportunidad abordada por el proyecto:
El último reporte sobre la epidemia indica más de 40 millones de personas infectadas, con altos índices de morbilidad y mortalidad en países en vías de desarrollo.
En Argentina hay entre 150.
000 y 200.
000 infectados.
VIH/SIDA es la primera causa de muerte por enfermedad infecciosa con aproximadamente 2.
5 millones de muertes al año [1].
Los medicamentos contra el VIH o antirretrovirales (ARVs) se usan para controlar la reproducción del virus, para detener la progresión de las enfermedades relacionadas y prevenir el desarrollo de resistencia.
La introducción de la farmacoterapia multidroga denominada Terapia Antirretroviral de Alta Actividad (HAART) en 1996 ha extendido la expectativa de vida de los pacientes en más de una década [2,3].
Esto al menos en países desarrollados.
Actualmente existen 6 familias de fármacos que actúan inhibiendo diferentes enzimas o receptores involucrados en la entrada, replicación y ensamblado del virus [4].
La administración crónica de HAART es indispensable para controlar la infección y retrasar el progreso hacia la fase activa, el síndorme de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
De otra manera, la replicación del virus retoma luego de varias semanas [5].
Por otro lado, para alcanzar el éxito terapéutico se requiere una muy alta adherencia a los regímenes de administración (>95%).
Debajo de estos niveles de adherencia se observa una abrupta caída en la efectividad al ~50%.
En un régimen dos-veces-día (b.
i.
d) esta adherencia implica no más de dos dosis perdidas por mes; la alta frecuencia de administración de 3-4 fármacos en dosis elevadas impacta en la calidad de vida del paciente y resulta generalmente en baja aceptación y adherencia y eventualmente en el fracaso terapéutico.
La terapia HAART pediátrica es especialmente dificultosa.
Si bien existen 25 fármacos ARVs aprobados por la FDA, sólo 12 lo están para administración pediátrica.
Esto se debe a que sólo desde hace pocos años, las compañías farmacéuticas que desarrollan los nuevos fármacos son obligadas por los entes regulatorios a llevar a cabo estudios clínicos paralelos en niños.
Otra importante limitación terapéutica es que no todos los fármacos se encuentran disponibles en forma líquida comercial.
Entre ellos, el EFV.
Así existen serios problemas de deglución de cápsulas o comprimidos y de ajuste de la dosis por peso corporal.
Un procedimiento común es el de la manipulación de formas farmacéuticas sólidas.
Sin embargo, estas formulaciones extemporáneas han despertado serios cuestionamientos respecto de su seguridad, eficacia y calidad.
Una de las causas más importantes que afectan la biodisponibilidad de los ARVs reside en la muy baja solubilidad acuosa de los mismos.
Además, en general, las formulaciones magistrales no consideran desventajas organolépticas como por ejemplo el sabor desagradable de muchos ARVs, entre ellos los inhibidores de proteasa [6].
Dichos factores también dificultan la adherencia al régimen posológico.
El VIH/SIDA pediátrico ha sido prácticamente eliminado en países desarrollados mediante la prevención del contagio de madre a hijo.
Por el contrario, en países emergentes, 90% de los pacientes no tienen acceso a la medicación [7].
La última Asamblea Mundial de la Salud (2007) remarco la necesidad de desarrollar medicamentos adecuados al paciente pediátrico y aprobó la resolución “Better medicines for children” y en este contexto lanzó la campaña mundial “Make medicines children size” [8].
EFV pertenece a la familia de los inhibidores de transcriptasa reversa no-nucleosídicos (NNRTI) y presenta muy baja solubilidad acuosa (4 μg/ml).
EFV es el NNRTI de primera elección en HAART de niños mayores de 3 años según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud [9,10].
La baja solubilidad resulta en una baja absorción intestinal, biodisponibilidad y biodistribución.
Además se observa una importante variabilidad interindividual que puede demandar el monitoreo terapéutico [11,12] EFV se encuentra comercializado en comprimidos (Sustiva®) y en cápsulas (Stocrin®).
Como fuera descrito anteriormente, el fármaco en solución acuosa presenta sabor picante.
Así, las formulaciones líquidas requieren de un enmascaramiento adecuado para lograr alta adherencia al tratamiento.
Formulaciones líquidas obtenidas mediante la manipulación de la forma sólida han demostrado una biodisponibilidad significativamente menor.
La prevalencia de esta infección es extremadamente alta en países en vías de desarrollo y existe una urgente necesidad de diseñar formulaciones económicamente accesibles y escalables a nivel industrial que permitan alcanzar niveles de adherencia y efectividad elevados.
La nanotecnología ha abierto alternativas atractivas para optimizar los aspectos tecnológicos de ARVs y superar las desventajas (bio)farmacéuticas antes descritas [4].
Una de las estrategias nanotecnológicas más prometedoras es la encapsulación de las moléculas de fármaco hidrofóbico en estructuras formadas por la agregación de moléculas poliméricas anfifílicas en medio acuoso y denominadas micelas poliméricas [13].
Las micelas poliméricas se autoensamblan generando un núcleo (core) hidrofóbico y una corona hidrofílica.
Esta estructura las dota de una notable capacidad solubilizante; las moléculas insolubles se pueden alojar en el núcleo, con lo que su solubilidad aparente puede llegar a superar en varios órdenes de magnitud su solubilidad intrínseca en un medio acuoso libre de micelas como fuera demostrado previamente en nuestro trabajo que estudió la solubilización y actividad anti-biofilm del antibacteriano de uso tópico triclosano [14]; la solubilidad se incrementó ~15.
000 veces.
Además, algunas clases de micelas poliméricas actúan como inhibidoras de proteínas transportadoras de membrana involucradas en la remoción basolateral-apical del fármaco en el sitio de absorción [15]; EFV es sustrato de diferentes bombas.
Este mecanismo contribuye a la generación de reservorios anatómicos del virus, por ejemplo en cerebro, los cuales impiden la eliminación del mismo del huésped, resultando en la perpetuación de la infección.
En intestino, estos transportadores disminuyen la absorción efectiva de los diferentes fármacos.
Estos fenómenos afectan de manera crucial la biodisponibilidad, requiriéndose de un aumento en las dosis para evitar la generación de concentraciones plasmáticas sub-terapéuticas que incluso pueden provocar el desarrollo de resistencia a los ARVs.
Así, la vehiculización de ARVs en micelas poliméricas puede potencialmente limitar su remoción del epitelio intestinal por la acción de dichos transportadores.
La encapsulación en micelas también ha demostrado ser eficaz en procesos de protección y estabilización de fármacos frente a la degradación química.
Las dimensiones nanométricas del complejo permiten la absorción en el tracto digestivo a través de mecanismos intracelulares y de transporte epitelial por células de la mucosa intestinal.
Los copolímeros segmentados de poli(óxido de etileno) (PEO) y poli(óxido de propileno) (PPO) son los biomateriales termo-sensibles formadores de micelas poliméricas más extensamente estudiados [16].
Los mismos están comercialmente disponibles en un amplio espectro de composiciones relativas y pesos moleculares.
Dentro de esta familia se pueden encontrar derivados lineales (poloxámeros o Pluronic®) y ramificados (poloxaminas o Tetronic®) [16].
Estos materiales son biocompatibles y algunas variedades cuentan con la aprobación de la FDA para ser utilizados como componentes en la formulación de medicamentos en humanos y en dispositivos médicos [17,18].
Además, han sido extensamente estudiados como matrices inyectables debido a que forman geles por calentamiento a 37ºC a partir de soluciones fluidas a temperatura ambiente [4].
Desde el punto de vista tecnológico-farmacéutico, el hecho de que los derivados de PEO-PPO hayan sido aprobados por entes regulatorios internacionales y que se encuentren en el mercado en una amplia variedad de pesos moleculares y de balances hidrofóbico/hidrofílico, constituye una ventaja remarcable por sobre todos los otros productos en etapas de estudio experimental y fundamentalmente limitados al ámbito académico ya que permitirán, en el caso del desarrollo de un producto, acortar y agilizar el proceso de aprobación por parte de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
En una instancia previa permitirá una evaluación favorable de un comité de ética médica para llevar adelante estudios clínicos.
Nuestro grupo de investigación dedica esfuerzos al estudio de sistemas micelares y otras estrategias micro y nanotecnológicas para mejorar la solubilidad acuosa, la estabilidad y la biodisponibilidad de drogas involucradas en el tratamiento de patologías con alto impacto social y económico.
Entre ellas, VIH y tuberculosis.
Los niños representan el grupo de pacientes más vulnerable y en este sentido nuestro grupo es especialmente sensible a las demandas en las diferentes enfermedades que abordamos.
Existe un número sumamente limitado de grupos de investigación a nivel mundial en Ciencias Farmacéuticas dedicado al estudio de aproximaciones tecnológicas para optimizar los aspectos de fármacos antirretrovirales.
Nuestro grupo de trabajo constituye el primero en Latinoamérica.
Nuestra hipótesis es que la inclusión de las moléculas de fármaco en micelas poliméricas mejorará de manera substancial la solubilidad de la droga en medios acuosos la que favorecerá el proceso de absorción en el tracto gastrointestinal y finalmente la biodisponibilidad oral.
Esto permitiría disminuir la dosis requerida y el costo del tratamiento.
La hipótesis ya ha sido extensamente estudiada y comprobada en un modelo preclínico.
También se prevé la simplificación de los procesos de dosificación y administración en pacientes pediátricos, mejorando la aceptación y adherencia al tratamiento.
Por ello, la próxima etapa comprende la primera fase de evaluación clínica que se plantea en el presente proyecto.
En Argentina hay entre 150.
000 y 200.
000 infectados.
VIH/SIDA es la primera causa de muerte por enfermedad infecciosa con aproximadamente 2.
5 millones de muertes al año [1].
Los medicamentos contra el VIH o antirretrovirales (ARVs) se usan para controlar la reproducción del virus, para detener la progresión de las enfermedades relacionadas y prevenir el desarrollo de resistencia.
La introducción de la farmacoterapia multidroga denominada Terapia Antirretroviral de Alta Actividad (HAART) en 1996 ha extendido la expectativa de vida de los pacientes en más de una década [2,3].
Esto al menos en países desarrollados.
Actualmente existen 6 familias de fármacos que actúan inhibiendo diferentes enzimas o receptores involucrados en la entrada, replicación y ensamblado del virus [4].
La administración crónica de HAART es indispensable para controlar la infección y retrasar el progreso hacia la fase activa, el síndorme de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
De otra manera, la replicación del virus retoma luego de varias semanas [5].
Por otro lado, para alcanzar el éxito terapéutico se requiere una muy alta adherencia a los regímenes de administración (>95%).
Debajo de estos niveles de adherencia se observa una abrupta caída en la efectividad al ~50%.
En un régimen dos-veces-día (b.
i.
d) esta adherencia implica no más de dos dosis perdidas por mes; la alta frecuencia de administración de 3-4 fármacos en dosis elevadas impacta en la calidad de vida del paciente y resulta generalmente en baja aceptación y adherencia y eventualmente en el fracaso terapéutico.
La terapia HAART pediátrica es especialmente dificultosa.
Si bien existen 25 fármacos ARVs aprobados por la FDA, sólo 12 lo están para administración pediátrica.
Esto se debe a que sólo desde hace pocos años, las compañías farmacéuticas que desarrollan los nuevos fármacos son obligadas por los entes regulatorios a llevar a cabo estudios clínicos paralelos en niños.
Otra importante limitación terapéutica es que no todos los fármacos se encuentran disponibles en forma líquida comercial.
Entre ellos, el EFV.
Así existen serios problemas de deglución de cápsulas o comprimidos y de ajuste de la dosis por peso corporal.
Un procedimiento común es el de la manipulación de formas farmacéuticas sólidas.
Sin embargo, estas formulaciones extemporáneas han despertado serios cuestionamientos respecto de su seguridad, eficacia y calidad.
Una de las causas más importantes que afectan la biodisponibilidad de los ARVs reside en la muy baja solubilidad acuosa de los mismos.
Además, en general, las formulaciones magistrales no consideran desventajas organolépticas como por ejemplo el sabor desagradable de muchos ARVs, entre ellos los inhibidores de proteasa [6].
Dichos factores también dificultan la adherencia al régimen posológico.
El VIH/SIDA pediátrico ha sido prácticamente eliminado en países desarrollados mediante la prevención del contagio de madre a hijo.
Por el contrario, en países emergentes, 90% de los pacientes no tienen acceso a la medicación [7].
La última Asamblea Mundial de la Salud (2007) remarco la necesidad de desarrollar medicamentos adecuados al paciente pediátrico y aprobó la resolución “Better medicines for children” y en este contexto lanzó la campaña mundial “Make medicines children size” [8].
EFV pertenece a la familia de los inhibidores de transcriptasa reversa no-nucleosídicos (NNRTI) y presenta muy baja solubilidad acuosa (4 μg/ml).
EFV es el NNRTI de primera elección en HAART de niños mayores de 3 años según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud [9,10].
La baja solubilidad resulta en una baja absorción intestinal, biodisponibilidad y biodistribución.
Además se observa una importante variabilidad interindividual que puede demandar el monitoreo terapéutico [11,12] EFV se encuentra comercializado en comprimidos (Sustiva®) y en cápsulas (Stocrin®).
Como fuera descrito anteriormente, el fármaco en solución acuosa presenta sabor picante.
Así, las formulaciones líquidas requieren de un enmascaramiento adecuado para lograr alta adherencia al tratamiento.
Formulaciones líquidas obtenidas mediante la manipulación de la forma sólida han demostrado una biodisponibilidad significativamente menor.
La prevalencia de esta infección es extremadamente alta en países en vías de desarrollo y existe una urgente necesidad de diseñar formulaciones económicamente accesibles y escalables a nivel industrial que permitan alcanzar niveles de adherencia y efectividad elevados.
La nanotecnología ha abierto alternativas atractivas para optimizar los aspectos tecnológicos de ARVs y superar las desventajas (bio)farmacéuticas antes descritas [4].
Una de las estrategias nanotecnológicas más prometedoras es la encapsulación de las moléculas de fármaco hidrofóbico en estructuras formadas por la agregación de moléculas poliméricas anfifílicas en medio acuoso y denominadas micelas poliméricas [13].
Las micelas poliméricas se autoensamblan generando un núcleo (core) hidrofóbico y una corona hidrofílica.
Esta estructura las dota de una notable capacidad solubilizante; las moléculas insolubles se pueden alojar en el núcleo, con lo que su solubilidad aparente puede llegar a superar en varios órdenes de magnitud su solubilidad intrínseca en un medio acuoso libre de micelas como fuera demostrado previamente en nuestro trabajo que estudió la solubilización y actividad anti-biofilm del antibacteriano de uso tópico triclosano [14]; la solubilidad se incrementó ~15.
000 veces.
Además, algunas clases de micelas poliméricas actúan como inhibidoras de proteínas transportadoras de membrana involucradas en la remoción basolateral-apical del fármaco en el sitio de absorción [15]; EFV es sustrato de diferentes bombas.
Este mecanismo contribuye a la generación de reservorios anatómicos del virus, por ejemplo en cerebro, los cuales impiden la eliminación del mismo del huésped, resultando en la perpetuación de la infección.
En intestino, estos transportadores disminuyen la absorción efectiva de los diferentes fármacos.
Estos fenómenos afectan de manera crucial la biodisponibilidad, requiriéndose de un aumento en las dosis para evitar la generación de concentraciones plasmáticas sub-terapéuticas que incluso pueden provocar el desarrollo de resistencia a los ARVs.
Así, la vehiculización de ARVs en micelas poliméricas puede potencialmente limitar su remoción del epitelio intestinal por la acción de dichos transportadores.
La encapsulación en micelas también ha demostrado ser eficaz en procesos de protección y estabilización de fármacos frente a la degradación química.
Las dimensiones nanométricas del complejo permiten la absorción en el tracto digestivo a través de mecanismos intracelulares y de transporte epitelial por células de la mucosa intestinal.
Los copolímeros segmentados de poli(óxido de etileno) (PEO) y poli(óxido de propileno) (PPO) son los biomateriales termo-sensibles formadores de micelas poliméricas más extensamente estudiados [16].
Los mismos están comercialmente disponibles en un amplio espectro de composiciones relativas y pesos moleculares.
Dentro de esta familia se pueden encontrar derivados lineales (poloxámeros o Pluronic®) y ramificados (poloxaminas o Tetronic®) [16].
Estos materiales son biocompatibles y algunas variedades cuentan con la aprobación de la FDA para ser utilizados como componentes en la formulación de medicamentos en humanos y en dispositivos médicos [17,18].
Además, han sido extensamente estudiados como matrices inyectables debido a que forman geles por calentamiento a 37ºC a partir de soluciones fluidas a temperatura ambiente [4].
Desde el punto de vista tecnológico-farmacéutico, el hecho de que los derivados de PEO-PPO hayan sido aprobados por entes regulatorios internacionales y que se encuentren en el mercado en una amplia variedad de pesos moleculares y de balances hidrofóbico/hidrofílico, constituye una ventaja remarcable por sobre todos los otros productos en etapas de estudio experimental y fundamentalmente limitados al ámbito académico ya que permitirán, en el caso del desarrollo de un producto, acortar y agilizar el proceso de aprobación por parte de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
En una instancia previa permitirá una evaluación favorable de un comité de ética médica para llevar adelante estudios clínicos.
Nuestro grupo de investigación dedica esfuerzos al estudio de sistemas micelares y otras estrategias micro y nanotecnológicas para mejorar la solubilidad acuosa, la estabilidad y la biodisponibilidad de drogas involucradas en el tratamiento de patologías con alto impacto social y económico.
Entre ellas, VIH y tuberculosis.
Los niños representan el grupo de pacientes más vulnerable y en este sentido nuestro grupo es especialmente sensible a las demandas en las diferentes enfermedades que abordamos.
Existe un número sumamente limitado de grupos de investigación a nivel mundial en Ciencias Farmacéuticas dedicado al estudio de aproximaciones tecnológicas para optimizar los aspectos de fármacos antirretrovirales.
Nuestro grupo de trabajo constituye el primero en Latinoamérica.
Nuestra hipótesis es que la inclusión de las moléculas de fármaco en micelas poliméricas mejorará de manera substancial la solubilidad de la droga en medios acuosos la que favorecerá el proceso de absorción en el tracto gastrointestinal y finalmente la biodisponibilidad oral.
Esto permitiría disminuir la dosis requerida y el costo del tratamiento.
La hipótesis ya ha sido extensamente estudiada y comprobada en un modelo preclínico.
También se prevé la simplificación de los procesos de dosificación y administración en pacientes pediátricos, mejorando la aceptación y adherencia al tratamiento.
Por ello, la próxima etapa comprende la primera fase de evaluación clínica que se plantea en el presente proyecto.
Antecedentes y situación actual que permitan sustentar la propuesta elegida:
El presente desarrollo constituye la próxima etapa de evaluación de una nueva formulación del fármaco antirretroviral EFV.
Las diferentes etapas de desarrollo, caracterización fisicoquímica y de estabilidad y la evaluación preclínica ya han sido completadas.
Como resultado de dichos avances se ha presentado una solicitud de patente en el Instituto Nacional de Propiedad Intelectual (INPI): -Sosnik A, Chiappetta DA, Hocht C, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS EN FORMA DE SOLUCIONES ACUOSAS, DESTINADAS A LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES, Instituto Nacional de Propiedad Intelectual, Argentina, AR072715.
Se han publicados los siguientes artículos científicos originales en revistas de alto factor impacto: -Chiappetta DA, Hocht C, Taira C, Sosnik A, Efavirenz-loaded polymeric micelles for pediatric anti-HIV pharmacotherapy with significantly higher oral bioavailaibility, Nanomedicine, 5, 11- 23 (2010).
-Chiappetta DA, Hocht C, Sosnik A, A highly concentrated and taste-improved aqueous formulation of efavirenz for a more appropriate paediatric management of the anti-HIV therapy, Curr HIV Res, 8, 23-31 (2010).
-Chiappetta DA, Alvarez-Lorenzo C, Rey-Rico A, Taboada P, Concheiro A, Sosnik A, Nalkylation of poloxamines modulates micellar encapsulation and release of the antiretroviral efavirenz, Eur J Pharm Biopharm, 76, 24-37 (2010).
-Chiappetta DA, Hocht C, Taira C, Sosnik A, Oral pharmacokinetics of efavirenz-loaded polymeric micelles, Biomaterials, 32, 2379-2387 (2011).
-Chiappetta DA, Facorro G, Rubin de Celis E, Sosnik A, Synergistic encapsulation of the anti- HIV agent efavirenz within poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) mixed polymeric micelles, Nanomedicine: NMB, en prensa.
El siguiente protocolo clínico ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires: Estudio de la biodisponibilidad de una formulación líquida de efavirenz, Clave Unica de Documentación de la Administración (CUDAP) 730538/10, FFyB-UBA.
Todo este material se adjunta como anexo a la presente solicitud.
Además, se ha presentado el trabajo en conferencias invitadas en congresos científicos internacionales del área en India, Sudáfrica, Brasil y Argentina.
La presente constituye la primera de tres etapas de evaluación clínica planteadas.
Las diferentes etapas de desarrollo, caracterización fisicoquímica y de estabilidad y la evaluación preclínica ya han sido completadas.
Como resultado de dichos avances se ha presentado una solicitud de patente en el Instituto Nacional de Propiedad Intelectual (INPI): -Sosnik A, Chiappetta DA, Hocht C, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS EN FORMA DE SOLUCIONES ACUOSAS, DESTINADAS A LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES, Instituto Nacional de Propiedad Intelectual, Argentina, AR072715.
Se han publicados los siguientes artículos científicos originales en revistas de alto factor impacto: -Chiappetta DA, Hocht C, Taira C, Sosnik A, Efavirenz-loaded polymeric micelles for pediatric anti-HIV pharmacotherapy with significantly higher oral bioavailaibility, Nanomedicine, 5, 11- 23 (2010).
-Chiappetta DA, Hocht C, Sosnik A, A highly concentrated and taste-improved aqueous formulation of efavirenz for a more appropriate paediatric management of the anti-HIV therapy, Curr HIV Res, 8, 23-31 (2010).
-Chiappetta DA, Alvarez-Lorenzo C, Rey-Rico A, Taboada P, Concheiro A, Sosnik A, Nalkylation of poloxamines modulates micellar encapsulation and release of the antiretroviral efavirenz, Eur J Pharm Biopharm, 76, 24-37 (2010).
-Chiappetta DA, Hocht C, Taira C, Sosnik A, Oral pharmacokinetics of efavirenz-loaded polymeric micelles, Biomaterials, 32, 2379-2387 (2011).
-Chiappetta DA, Facorro G, Rubin de Celis E, Sosnik A, Synergistic encapsulation of the anti- HIV agent efavirenz within poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) mixed polymeric micelles, Nanomedicine: NMB, en prensa.
El siguiente protocolo clínico ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires: Estudio de la biodisponibilidad de una formulación líquida de efavirenz, Clave Unica de Documentación de la Administración (CUDAP) 730538/10, FFyB-UBA.
Todo este material se adjunta como anexo a la presente solicitud.
Además, se ha presentado el trabajo en conferencias invitadas en congresos científicos internacionales del área en India, Sudáfrica, Brasil y Argentina.
La presente constituye la primera de tres etapas de evaluación clínica planteadas.
Propuesta con los resultados esperados e impacto en la salud pública:
El desarrollo de una formulación pediátrica con propiedades optimizadas utilizando nanotransportadores como las micelas poliméricas permitirá mejorar la calidad del tratamiento dispensado a los niños afectados por la enfermedad y aumentar la aceptación y adherencia al mismo.
Este aspecto es de alto impacto social.
En el caso de ensayos clínicos positivos, este producto pediátrico tendría posibilidades de obtener prioridad en Planes Nacionales de Salud frente a equivalentes sólidos.
La protección de la propiedad intelectual en el país ya ha sido abordada.
De ser transferida exitosamente, la formulación constituiría la primera a base de micelas poliméricas para uso oral.
El impacto técnico/económico radica fundamentalmente en que la transferencia exitosa de una plataforma tecnológica versátil permitirá abordar la mejora de las propiedades biofarmacéuticas de otros fármacos con limitaciones similares.
En el caso de un desarrollo exitoso, este producto pediátrico tendría posibilidades de obtener prioridad en Planes Nacionales de Salud, frente a sus equivalentes sólidos que han demostrado biodisponibilidad errática y poco previsible.
En este caso se prevé la protección de la propiedad intelectual mediante los mecanismos habituales para garantizar una compensación económica acorde para la FFyB de la UBA y el CONICET.
La utilización de polímeros anfifílicos ya aprobados por la FDA tiene por objeto facilitar la evaluación de los protocolos pertinentes para llevar a cabo ensayos clínicos y acelerar el proceso de aprobación del producto por parte del ente regulatorio.
Los mismos se llevarán adelante en caso de que los estudios preclínicos demuestren un aumento significativo de la biodisponibilidad.
Este aspecto es de alto impacto social.
En el caso de ensayos clínicos positivos, este producto pediátrico tendría posibilidades de obtener prioridad en Planes Nacionales de Salud frente a equivalentes sólidos.
La protección de la propiedad intelectual en el país ya ha sido abordada.
De ser transferida exitosamente, la formulación constituiría la primera a base de micelas poliméricas para uso oral.
El impacto técnico/económico radica fundamentalmente en que la transferencia exitosa de una plataforma tecnológica versátil permitirá abordar la mejora de las propiedades biofarmacéuticas de otros fármacos con limitaciones similares.
En el caso de un desarrollo exitoso, este producto pediátrico tendría posibilidades de obtener prioridad en Planes Nacionales de Salud, frente a sus equivalentes sólidos que han demostrado biodisponibilidad errática y poco previsible.
En este caso se prevé la protección de la propiedad intelectual mediante los mecanismos habituales para garantizar una compensación económica acorde para la FFyB de la UBA y el CONICET.
La utilización de polímeros anfifílicos ya aprobados por la FDA tiene por objeto facilitar la evaluación de los protocolos pertinentes para llevar a cabo ensayos clínicos y acelerar el proceso de aprobación del producto por parte del ente regulatorio.
Los mismos se llevarán adelante en caso de que los estudios preclínicos demuestren un aumento significativo de la biodisponibilidad.
Población destinataria de los beneficios:
La población destinataria primaria de los beneficios es la pediátrica infectada con el VIH.
Sin embargo, este tipo de formulación permitirá también el ajuste de dosis por peso corporal en pacientes geriátricos; actualmente hay aproximadamente 3 millones de pacientes mayores de 50 años infectados con el VIH.
El desarrollo de una formulación pediátrica con propiedades optimizadas utilizando nano-transportadores como las micelas poliméricas permitirá mejorar la calidad del tratamiento dispensado a los niños afectados por la enfermedad y aumentar la aceptación y adherencia al mismo.
Este aspecto es de alto impacto social.
En el caso de ensayos clínicos positivos, este producto pediátrico tendría posibilidades de obtener prioridad en Planes Nacionales de Salud frente a equivalentes sólidos.
La protección de la propiedad intelectual en el país ya ha sido abordada.
De ser transferida exitosamente, la formulación constituiría la primera a base de micelas poliméricas para uso oral.
El impacto técnico/económico radica fundamentalmente en que la transferencia exitosa de una plataforma tecnológica versátil permitirá abordar la mejora de las propiedades biofarmacéuticas de otros fármacos con limitaciones similares.
Sin embargo, este tipo de formulación permitirá también el ajuste de dosis por peso corporal en pacientes geriátricos; actualmente hay aproximadamente 3 millones de pacientes mayores de 50 años infectados con el VIH.
El desarrollo de una formulación pediátrica con propiedades optimizadas utilizando nano-transportadores como las micelas poliméricas permitirá mejorar la calidad del tratamiento dispensado a los niños afectados por la enfermedad y aumentar la aceptación y adherencia al mismo.
Este aspecto es de alto impacto social.
En el caso de ensayos clínicos positivos, este producto pediátrico tendría posibilidades de obtener prioridad en Planes Nacionales de Salud frente a equivalentes sólidos.
La protección de la propiedad intelectual en el país ya ha sido abordada.
De ser transferida exitosamente, la formulación constituiría la primera a base de micelas poliméricas para uso oral.
El impacto técnico/económico radica fundamentalmente en que la transferencia exitosa de una plataforma tecnológica versátil permitirá abordar la mejora de las propiedades biofarmacéuticas de otros fármacos con limitaciones similares.
Proceso/producto que constituye una innovación:
La formulación desarrollada es la primera en su tipo para el fármaco EFV y que utiliza micelas poliméricas para administración oral.
Estado de avance del Proyecto:
Clinico
Indicar Fase:
El protocolo clínico para la evaluación de la biodisponibilidad oral comparada en un (1) voluntario adulto sano ha sido aprobado por el Comité de Ética de la FFyB-UBA y se llevará a cabo durante los próximos meses.
El presente proyecto plantea e ensayo en un cohorte más representativo y que permita una evaluación estadísticamente robusta de la nueva formulación.
El presente proyecto plantea e ensayo en un cohorte más representativo y que permita una evaluación estadísticamente robusta de la nueva formulación.
Fecha de inicio:
Se plantea el estudio en un voluntario en Julio de 2011
Avenida de Mayo 869 (C1084AAD) - Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentina - Tel: 54-11-4340-0800